Ja Quattrocento raksturoja daudzie mākslas centri, kuru priekšgalā bija Florences "lielā darbnīca", tad nākamajā gadsimtā par galveno centru kļuva Roma. Tajā pašā laikā attīstās vēl viens mākslas centrs, kas nākotnē kļūs ļoti ietekmīgs: Venēcija.
Bet pirmos divdesmit Cinquecento gadus Florence joprojām bija mākslas galvaspilsēta. Tieši tur strādāja Rafaels, kurš ieradās izpētīt Leonardo, Mikelandželo un Fra Bartolommeo darbu, kā arī izprast anatomijas smalkumus, gaismas un sentimentālās izteiksmes tehniku. Uzturoties Florencē, viņš gleznoja daudzas madonnas, tostarp skaistu, maiguma pilnu dārznieku. 1508. gadā pāvests Jūlijs II uzaicināja uz Romu, un viņš saņēma pavēli apgleznot Vatikāna pils personīgās pāvesta telpas (stanzas), kas bija sākums viņa intensīvajam darbam Svētā Krēsla dienestā.
Papildus šiem darbiem, kuru izpildei viņš pats izveido savu darbnīcu, mākslinieks nodarbojas ar molbertu glezniecību, it īpaši viņš raksta Sv. Miķeļa, kuru Lorenco Mediči pasūtīja kā dāvanu Franciskam I. Šodien šī glezna ir daļa no no Luvras kolekcijas, kā arī vēl viens - mazs - Svētais Miķelis un Svētais Džordžs, iespējams, rakstīts Montefeltras hercogam.
Rafaela otas turklāt pieder pie vairākiem uzkrītoši patiesiem portretiem, piemēram, Baldassare Castiglione portretam. Trīs gadsimtus Rafaela darbs bija ārkārtīgi populārs, arī Francijā. Leģendas izveidi ap viņa vārdu daļēji veicināja meistara pēkšņā nāve trīsdesmit septiņu gadu vecumā.